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基因編輯發力,培育高質量人源化供體豬

2021年10月27日08:14 | 來源:科技日報
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原標題:基因編輯發力,培育高質量人源化供體豬

  此次人體試驗,僅僅驗証了基因編輯豬克服異種器官移植的超急性排斥反應,還需解決延遲性排斥反應、消耗性血栓等問題。但通過這次試驗,能更好地推動國內外異種器官移植的臨床轉化。

  潘登科

  四川內江醫用小型豬產學研繁育基地科學家

  近日,美國紐約大學朗格尼醫學中心科學家首次將基因編輯后的豬腎臟移植給人類,結果發現,移植到人體內的豬腎功能正常且短時間內未發生免疫排斥。這項研究是豬異種器官移植長久以來探索的一個重要裡程碑。

  用基因改造豬腎避免排斥反應

  豬在生理、解剖、器官大小等方面的表現與人類很相似,而且豬的生長周期較短、繁殖率高,被科學界公認為異種器官移植的理想供體。

  去年6月,我國首個醫用小型豬產學研繁育基地在四川內江國家農業科技園內落戶,致力於國內醫用豬和器官移植供體基因編輯小型豬繁育、研究和應用轉化。

  “異種移植一直有兩大問題要解決,一是免疫排斥問題,二是生物安全的問題。”該基地牽頭單位、成都中科奧格生物首席科學家潘登科談及此次首例豬腎臟移植時認為,供體豬經過多年基因改造,在非人靈長類臨床前試驗結果表明,免疫排斥已經基本上得到克服。但非人靈長類與人有很大的不同,基因修飾是針對人體免疫系統設計的,理論上還需移植到人體進行臨床試驗。

  “異種腎臟移植不能總停留在臨床前試驗,需要在人體開展臨床試驗,此次首先在腦死亡病人身上開展技術驗証,就是一個很好的開始。”潘登科說。

  在此次美國科學家的研究中,受試者是一名女性腦死亡患者,手術前出現腎功能不全跡象。征得患者家屬同意后,醫生將一個豬腎連接至患者的一根大血管,在3天時間裡,豬腎留在患者體外,用於觀察手術效果。

  由於移植的豬腎經過基因改造,手術沒有立即引起排斥反應。對此,潘登科表示,美國的這次試驗很巧妙,也算是試水性的:此次移植的豬腎通過基因編輯敲除了豬細胞表面表達的α-半乳糖,豬腎聯通患者血管並保持在體外,肌酐(衡量腎功能是否健全的指標)逐漸下降,說明豬腎功能良好。

  據介紹,在異種器官移植中,α-半乳糖是導致超急性免疫排斥的主要原因。

  “此次人體試驗,僅僅驗証了基因編輯豬克服異種器官移植的超急性排斥反應,接下來還會有一些延遲性排斥反應、消耗性血栓等問題需要解決,要想‘異種器官移植夢’成真,還需要更多地探索研究。”潘登科說,“但通過這次試驗,能更好地推動國內外異種器官移植的臨床轉化。”

  我國正努力培育優質供體豬

  一直以來,全球都面臨人體器官移植短缺現狀。據了解,全球每年約有200萬人需要器官移植﹔我國每年有30萬名患者需要器官移植,而每年器官移植手術僅1.8萬例左右。

  “解決供體器官短缺的策略有器官捐獻、人造器官、異種器官移植。目前,器官捐獻情況已經好轉很多,但遠遠不夠。體外培養一個器官,也是非常難的事情。”潘登科說,異種器官移植是解決供體短缺的潛在途徑。近20多年,異種器官移植研究取得巨大進展,豬—猴腎臟移植存活時間超過一年以上,用基因改造后的豬器官,基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥、急性排斥、凝血紊亂等問題。

  多年來,美國開展多項異種器官移植臨床前試驗,豬腎臟臨床前試驗結果一直處於國際領先水平。德國投入巨資用於基因改造豬培育以及胰島、心臟和腎臟的異種移植研究。美國和德國在異種器官移植方面長期合作並處於領先地位。

  潘登科團隊在2010年就已獲得我國首例敲除α1、3GT等基因、克服超急性排斥的供體豬。“我們一直致力於敲除供體豬的GGTA1、B4GalNT2和CMAH這3個基因並敲入人源免疫抑制基因,於2020年培育出了敲除這三個主要抗原、同時高表達人補體抑制因子的高質量供體豬。當前,我們已培育了10余種基因修飾的人源化供體豬,為豬—猴異種器官移植臨床前試驗提供供體。基因修飾豬組織器官(肝臟、腎臟、胰島)移植到非人靈長類獼猴試驗取得了重大進展,正在優化和篩選理想的基因型組合,以便更好地降低免疫排斥,在臨床可接受的免疫抑制方案下,爭取3年內正式進入人體臨床試驗。”潘登科說。

(責編:趙超、陳鍵)

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