科技日報北京4月2日電 （記者劉園園）記者2日從西湖大學獲悉，該校楊劍教授研究團隊與合作者開發出基於泛基因組的聯合組裝（PIGA）新方法，成功構建了目前全球規模最大的人類泛基因組，並發現人類基因組中約13%的未知序列，為遺傳疾病診斷與精准醫療提供了關鍵支撐。相關成果1日發表於國際學術期刊《自然》。

人類基因組被譽為生命地圖，自2003年人類基因組計劃完成后，科學研究長期使用單一參考基因組作為研究標准。但是，這一“標准地圖”存在大量盲區，難以適配個體間遺傳差異。而傳統泛基因組研究受限於高昂的三代測序成本，樣本量多在幾十至百人，難以全面反映人類遺傳多樣性。

為破解這一困境，楊劍團隊提出採用高性價比的二代與三代混合測序策略，創新性地開發出一套基於泛基因組的聯合組裝方法。其中，二代測序技術保障序列准確性，三代測序技術搭建基因組骨架，該方法在提升測序質量的同時，還顯著降低了測序成本。依托該方法，團隊成功構建包含1116個二倍體基因組的泛基因組，錯誤率僅五萬分之一，實現了大規模人群高質量基因組組裝。

“大樣本量泛基因組可以極大地賦能罕見病診斷，尤其是針對那些之前未知的復雜變異。”楊劍解釋道，隻有樣本量足夠大，才能准確估計某個復雜變異在人群中的頻率。

研究顯示，傳統參考的人類基因組遺漏了超過4億鹼基對的未知序列，相當於人類基因組總規模的13%。研究團隊在新發現序列中識別出2620萬鹼基對的功能基因與調控元件，這些元件可指導蛋白質合成並調控基因表達。同時，他們繪制出迄今最詳盡的人類遺傳變異圖譜，涵蓋3540萬個小變異，還破譯了大量難以檢測的結構變異、串聯重復序列、嵌套變異等復雜變異。此外，研究團隊成功定位了3256個調控基因表達的關鍵復雜變異，為疾病遺傳診斷提供重要依據。

“這項研究極大地深化了我們對復雜遺傳變異及其功能的認知，彰顯了基於大規模基因組組裝的分析方法在填補傳統測序研究空白方面的巨大潛力，為人類健康研究和其他物種泛基因組研究提供了新范式。”楊劍說。