全球糖尿病患者數量已近5.89億，我國患者約1.48億。干細胞來源的胰島類器官移植被公認為糖尿病功能性治愈的希望路徑，然而臨床轉化長期受困於三大瓶頸：移植細胞功能成熟度不足、移植后低氧應激損傷嚴重、移植物血管化遲緩。

近日，同濟大學李維達教授團隊與雲南省第一人民醫院團隊在國際學術期刊《細胞·干細胞》發表研究成果，提出一種從根源上系統破解上述瓶頸的新策略——通過靶向抑制鋅離子轉運蛋白ZnT8，賦予干細胞來源的胰島類器官“耐逆型”特征，為糖尿病細胞治療帶來了裡程碑式的進展。

該策略源於李維達團隊對鋅離子代謝與糖尿病發病機制十余年的系統研究。2014年，國外科學家發現少數人群因ZnT8蛋白功能天然缺失，罹患2型糖尿病的風險可降低80%，但具體機制不明。李維達團隊在《自然·通訊》等期刊上陸續揭示了ZnT8介導的鋅離子異常積累是胰島β細胞功能衰竭的關鍵致病因素，並基於此開發了全球首個靶向ZnT8的小分子抑制劑。

在最新研究中，團隊聚焦於更具挑戰性的移植早期急性損傷。“我們發現，在干細胞分化而來的胰島類器官中，β細胞內鋅離子水平隨分化過程逐漸升高，過量的鋅誘發活性氧堆積，導致細胞能量代謝的核心調控蛋白AMPK發生氧化修飾並失活，使細胞難以應對移植后缺血缺氧的環境。”李維達介紹。

基於這一機制，團隊利用自主篩選獲得的小分子抑制劑SU6656，靶向抑制鋅轉運蛋白ZnT8，糾正鋅離子異常積累，重新激活AMPK。激活的AMPK如同一道“總開關”，同時賦予類器官三大特性：功能成熟，胰島素分泌能力顯著增強﹔低氧耐受，提升缺血環境下存活能力﹔促進血管化，通過新路徑直接上調血管內皮生長因子表達，驅動血管快速向移植物生長。這個“一石三鳥”的創新策略，被命名為新型“耐逆型胰島類器官”技術。

“糖尿病細胞治療的瓶頸不在於‘造不出胰島類器官’，而在於‘胰島類器官活不好、干不長’。”李維達介紹，糖尿病細胞治療的核心目標，是讓移植的胰島細胞在患者體內長期、穩定、精准地工作。然而，由於移植后的體內微環境存在缺氧、炎症及高糖等問題，常導致移植細胞失效，難以維持長期療效。

值得關注的是，這並非李維達團隊在糖尿病細胞治療領域的首次突破。今年1月，該團隊與中國科學院院士高紹榮團隊在《細胞研究》上發表成果，解決了胰島β細胞在高糖環境下“身份丟失”的問題，相當於為移植細胞打上了“身份鋼印”。

高紹榮評價稱，這兩項研究“找到了從源頭提升細胞治療產品穩定性的‘鑰匙’”，從防止細胞身份丟失，到提升其功能成熟與環境耐受，是一套“組合拳”，旨在研發經得起臨床長期檢驗的“中國造”細胞藥物。該技術路徑將干細胞技術的無限潛能，定向轉化為能解決“第一大慢性病”的先進治療產品，是生物醫藥領域新質生產力的核心體現。

目前，李維達團隊與雲南省第一人民醫院正緊密合作推進臨床研究，致力於將“一次移植、長期有效”的變革性療法推向臨床應用。

雲南省第一醫院侯建紅院長表示：“針對糖尿病等重大慢病，必須擁抱像干細胞治療這樣的前沿突破。醫院將充分調動臨床資源，與科學家團隊並肩作戰，共同推動這一源於中國的創新成果早日惠及廣大患者。”

◎盧力媛 本報記者 王 春