病毒性肝炎是危害人類健康的重大疾病。世衛組織2024年發布的報告顯示，全球有慢性乙肝病毒（HBV）感染者2.54億人左右，其中約5%的患者合並感染丁肝病毒（HDV）。2012年，北京生命科學研究所李文輝、隋建華夫婦歷經多年探索，找到了HBV/HDV的共同受體，此后又歷盡艱辛，開發出全球病毒性肝炎領域第一個獲批的單抗藥物——立貝韋塔。

　　今年1月，立貝韋塔獲批上市。“丁肝單克隆抗體新藥立貝韋塔是繼青蒿素之后，中國貢獻給世界的又一款原創新藥。”北京生命科學研究所所長王曉東如是評價。

　　“不同於快跟式創新藥，立貝韋塔的機制、靶點、分子、適應症都是新的，充滿了未知，每一步都是坎。”回顧立貝韋塔的研發歷程，李文輝、隋建華夫婦表示。

　　分子設計

　　藥物最原始的“種子”必須打磨到極致

　　2012年1月，抗體工程專家隋建華結束12年海外研究生涯，回國加盟北京生命科學研究所，出任生物制品研究中心主任。

　　此前，她已多次與李文輝研討如何尋找乙肝/丁肝病毒的受體。HBV及HDV，必須先與細胞表面受體結合，才能進入細胞內部。隻有找到受體分子，才能深入研究HBV/HDV的感染機制、開發新藥。2012年之前，全球科學家已苦苦找尋了40多年。

　　2012年11月13日，他們發表論文宣布：鈉離子—牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP），就是HBV/HDV感染細胞的關鍵受體。

　　找到NTCP后，李文輝與隋建華各展所長，著手研發能有效阻斷HBV/HDV感染的抗體藥物。隋建華帶著祁永和等學生，先用半年構建高容量抗體文庫、搭建實驗系統。隨后開始設計篩選抗體分子。

　　負責HBV/HDV感染的病毒蛋白是由119個氨基酸構成的“前S1蛋白區域”（PreS1），隋建華的設計思路是：以PreS1為靶點，讓抗體分子精准嵌合關鍵位點，把PreS1牢牢包裹、阻斷HBV/HDV與NTCP結合。

　　抗病毒藥物分子設計尤其困難：除了要考量分子的活性、安全性和成藥性，還必須考慮病毒的變異。如果抗體分子設計得不夠好，很容易發生病毒逃逸，導致藥物脫靶、失效。

　　抗體分子的高活性和成藥性如何平衡？和哪些位點結合才能確保病毒難以逃逸？兩人反復討論、持續優化設計方案。

　　基於NTCP的病毒細胞培養和體內感染體系，為抗體的中和活性及功能分析提供關鍵手段。經過逐級篩選，他們從上百億個基因中篩選出較滿意的抗體分子。此后，隋建華又反復試驗、解析結構、不斷調整，到2014年底才把代號為HH—003的分子優化好。

　　“抗體分子是藥物最原始的‘種子’，‘失之毫厘，差以千裡’，必須一點一點打磨到極致。”隋建華說。

　　Ⅰ期臨床研究

　　在人身上做研究必須慎之又慎

　　2017年底，HH—003的臨床前研究結束，進入臨床試驗研究（以下簡稱“臨床研究”）階段。

　　臨床研究一般分三期：Ⅰ期驗証藥物安全性和初步活性，Ⅱ期小規模驗証新藥療效、確定適應症，Ⅲ期大規模驗証藥物療效和安全性。

　　原研藥的臨床方案沒有先例可循。隋建華帶著陳盼博士邊學邊干：大量查閱文獻，請教北京友誼醫院肝病中心主任賈繼東、北京協和醫院Ⅰ期臨床研究室負責人胡蓓、吉林大學第一醫院肝膽胰內科教授牛俊奇等各方專家。

　　盡管HH—003已在動物上証明非常安全，但在人身上做研究必須慎之又慎，確保受試者的安全。因此，李文輝、隋建華和同事對Ⅰ期臨床方案字斟句酌，並和評審專家們開會溝通，完善臨床方案。

　　2018年6月5日天剛亮，一夜未眠的隋建華、陳盼，把連夜打印出來的方案資料裝訂成冊，裝進3個行李箱，趕到國家藥監局藥品審評中心（CDE）遞交臨床申請。9月19日，CDE發放臨床批件並給出指導意見。“同類首創藥物挑戰性很大，CDE專家們的專業、嚴謹、高效、擔當，令人感動。”隋建華說。

　　Ⅰ期臨床分兩階段：Ⅰa在健康人身上驗証藥物安全性，Ⅰb在患者身上進行。經賈繼東引薦，李文輝、隋建華與胡蓓和Ⅰa臨床主要研究者陳銳，多次就受試者基本身體狀況和藥物劑量，以及如何應對可能出現的意外等深入討論。

　　2019年1月3日上午，是Ⅰa臨床研究啟動的日子，HH—003要在第一個健康人身上做試驗。李文輝、隋建華、陳盼一大早就趕到北京協和醫院。

　　“受試者體征良好！”臨近中午，陳銳微笑著走出病房，“其實你們不用大老遠跑這一趟。”“盡管HH—003在理論上很安全，也在動物上經過了驗証，但我們還是心裡不踏實，覺得過來守著比較好。”李文輝笑著解釋。

　　Ⅰa臨床試驗歷時6個月，共有44名健康受試者參加，未發生一起與HH—003相關的嚴重不良事件。隨后，Ⅰb臨床研究陸續在吉林大學第一醫院和北京友誼醫院等全國臨床中心展開。

　　Ⅱ期臨床研究

　　讓無藥可治的丁肝患者看到希望

　　2022年3月，Ⅰb臨床研究結束，各項數據達到預期目標﹔同年9月，Ⅱa臨床在多所醫院陸續啟動。

　　2023年1月，牛俊奇領銜的丁肝臨床研究結果顯示：9例丁肝受試者的病毒水平在用藥后全部深度下降，轉氨酶異常者恢復正常。

　　在病毒性肝炎中，丁肝合並乙肝的患者病情最為嚴重，而且無藥可治。李文輝和隋建華決定把丁肝作為HH—003的首個適應症，把Ⅱ期臨床研究作為申請上市的注冊臨床研究。

　　2023年4月，CDE授予HH—003“突破性療法”認定（BTD）﹔同年5月，HH—003的注冊臨床研究在全球8個中心相繼啟動。

　　這項研究推進之難超乎想象。由於國內丁肝患者具體分布並不清晰，牛俊奇根據之前的調研，在吉林農村、新疆和內蒙古的牧區等地四處尋訪受試者，但能找到的確診丁肝患者數量有限。

　　他們又把目光轉向國外，到蒙古國和巴基斯坦實地調研，希望在當地開展臨床。

　　“那麼多丁肝患者無藥可治，困難再多也要想辦法克服。”隋建華說。

　　他們見招拆招：蒙古國患者在北京人生地不熟、無法用漢語交流，賈繼東讓蒙古族醫生吳曉寧具體負責相關事宜，想盡辦法讓患者住好、吃好、心情好，確保不影響臨床研究。為確保巴基斯坦的臨床研究質量，華輝安健首席執行官陳彬多次帶著同事到伊斯蘭堡，與當地的醫生溝通﹔祁永和日夜堅守，商請新加坡的實驗室盡快檢測血清樣品……

　　“我做過多個藥物的臨床研究，沒有哪個過程像HH—003這麼費勁！”團隊臨床研究負責人張茵慨嘆。

　　功夫不負有心人。2024年10月，中國、巴基斯坦和蒙古國的100多名患者參與的注冊臨床研究結果表明，該藥不僅在病毒學應答和谷丙轉氨酶（ALT）復常等療效卓著，而且可明顯改善患者肝臟硬度，在伴有肝硬化患者中效果尤其突出﹔11月，HH—003獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）“突破性療法”認定（BTD）﹔12月，向CDE遞交新藥上市申請，一個月后就被納入CDE優先審評……2026年1月23日，國家藥監局官網顯示：立貝韋塔憑借關鍵臨床研究結果獲批上市。

　　前無古人、后有追兵

　　所有的努力都有意義

　　立貝韋塔獲批上市后，李文輝和隋建華又帶領團隊開啟推進其他管線的研發。

　　“我們做的事真可謂‘前無古人、后有追兵’。”隋建華說，去年7月底，全球抗病毒藥物龍頭企業吉利德科學公司在網上公布：以PreS1為靶點開發的乙肝/丁肝新藥，啟動Ⅰ期臨床試驗，其支持的NTCP小分子藥物也已推進到臨床階段。

　　對此，李文輝和隋建華表示：對患者來說，公司競爭是好事，所有的努力都有意義。

　　與國際巨頭同台競技，他們有底氣：立貝韋塔的升級版——治療乙肝的HH—006，在臨床研究中顯示出可喜療效﹔針對NTCP的小分子抑制劑，即將進入臨床研究﹔治療肝癌的新藥也令人期待……

　　上個世紀，屠呦呦們在應對瘧疾中貢獻了“東方智慧”。如今，在應對病毒性肝炎這一全球公共衛生挑戰中，新一代科學家已經並將繼續書寫新的“中國答卷”。

　　《 人民日報 》（ 2026年06月01日 19 版）