科技日報天津12月11日電 （記者陳曦 通訊員叢敏）記者11日從南開大學獲悉，該校化學學院劉書琳研究員團隊開發出一種全新的廣譜抗甲型流感病毒策略。該策略基於一種名為“多路復用蛋白降解靶向嵌合分子（PROTAC）”的技術，能精准鎖定並同步瓦解流感病毒復制的核心——病毒核糖核蛋白復合體，實現對多個關鍵病毒組分的“一網打盡”。該成果為克服當前抗流感藥物療效單一、易產生耐藥性等局限，提供了強效、持久且廣譜的治療新方案。相關成果近期發表於國際期刊《美國化學會志》。

甲型流感病毒（IAV）因其快速變異率和規避宿主免疫反應的能力，是全球公共衛生的重大威脅。目前的抗IAV藥物只能攻擊病毒的某一個靶點，導致病毒極易通過變異產生耐藥性，顯著限制了廣譜療效，使藥物效果大打折扣。

對此，研究團隊巧妙地利用了病毒RNA中一段高度保守的“通用密碼”——5'非翻譯區（UTR）。這段序列在不同流感病毒株中極為穩定，是病毒復制不可或缺的“開關”。劉書琳介紹：“團隊據此理性設計了一種多功能PROTAC分子，它像一個精准的‘特洛伊木馬’，能夠同時執行識別、結合並引導降解的任務。”

該分子的一端是能精准結合病毒“通用密碼”的寡核苷酸配體，另一端則負責招募細胞內固有的蛋白質“粉碎機”（蛋白酶體），通過優化的連接子將二者緊密相連。當PROTAC分子進入被感染的細胞后，能同時鉤住病毒的vRNP復合體和細胞的“粉碎機”，從而為病毒的核心蛋白打上“銷毀”標記。隨后，細胞的蛋白酶體會高效地將這些病毒復制的關鍵零件徹底降解，從源頭上摧毀病毒的復制能力。

抗病毒研究結果充分驗証了該策略的優異性能。PROTAC分子能夠以濃度依賴性的方式有效抑制病毒復制，且抑制作用能持續超過48小時。其持續性和效力均明顯優於單靶點對照藥物。

此外，該策略通過同步降解多種病毒蛋白，成功構建了高遺傳耐藥屏障。“病毒逃逸必須克服這一障礙，即在多種病毒蛋白靶標上同時發生有效的逃逸突變，這構成了一個病毒在自然進化中難以逾越的逃逸屏障。”劉書琳表示，該策略對多種流感病毒株均展現出廣譜活性，進一步凸顯其作為廣譜抗流感藥物的潛力。

據介紹，該成果開創性地將PROTAC技術從單靶點推向多靶點抗病毒領域，標志著抗流感策略實現了從“單一追擊”到“體系化殲滅”的跨越，為開發下一代抗流感藥物奠定了基礎。

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