人民網北京1月19日電 （記者趙竹青）生命體如同一台精密運轉的機器，蛋白質作為生命體的核心“零部件”，其表達、功能與清除的精准調控是維持生命體系平衡的關鍵。當某些蛋白質發生異常變化，例如在錯誤的時間或組織中過量表達或功能異常，就可能打破生命體系的平衡，進而誘發疾病的發生發展。如何在復雜生命體系中精准清除“致病蛋白”，是化學生物學和生命科學研究面臨的核心挑戰之一。中國科學院化學研究所汪銘研究團隊創新性構建了超分子靶向嵌合體，首次在活體動物水平實現了可編程、時空可控的蛋白質精准降解和清除，為蛋白質穩態調控與疾病治療研究開辟了新路徑。該研究成果於北京時間1月17日發表於國際學術期刊《細胞》。

靶向蛋白質降解技術通過調控靶蛋白的泛素化並經由細胞內天然的蛋白酶體系統進行降解，為“致病蛋白”的選擇性清除提供了全新策略。然而，現有蛋白質降解技術在體內應用時，往往難以同時兼顧蛋白質降解的時間選擇性和空間組織選擇性，導致降解效率降低並面臨脫靶風險。汪銘團隊創新性融合超分子化學與蛋白質化學生物學前沿理念，通過金屬－有機籠多級自組裝技術，制備出結構穩定、表面可功能化的超分子納米粒。在此基礎上，團隊在納米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與E3泛素連接酶招募配體，成功構建超分子靶向嵌合體，實現對靶蛋白泛素化修飾與降解的精准調控。

該嵌合體具有可編程特性，通過更換不同靶蛋白招募配體，可實現多種蛋白質的協同降解，具備靈活適配清除不同致病蛋白需求的能力。它還具有空間組織選擇性，通過調控其表面物理化學性質及在體內的受體識別作用，建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法，並成功實現肺部長鏈酰基輔酶A合成酶的靶向降解，顯著抑制了脂多糖誘導的肺細胞鐵死亡及炎症反應。進一步，通過引入了生物正交激活策略，對蛋白質招募配體進行“鎖定－激活”化學設計，借助外源小分子觸發超分子靶向嵌合體原位激活，實現了特定時間窗口內的蛋白質精准降解，解決了傳統技術難以精准控制蛋白質降解時機的難題。研究表明超分子靶向嵌合體在包括非人靈長類動物在內的多種模型中均表現出穩定、高效的時空可控蛋白質降解性能。

該嵌合體突破了傳統靶向蛋白降解技術的時空調控邊界，構建起細胞及活體內蛋白質定時、定點降解的研究平台。該成果深度融合超分子化學與化學生物學的交叉優勢，不僅為復雜生命體系中蛋白質穩態調控提供了全新策略，更在疾病機制解析、創新藥物靶點發現等領域展現出巨大應用潛力，有望推動靶向蛋白質降解技術向臨床轉化邁出關鍵一步。

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