◎本报记者 张佳星

　　0.6克抗体一针，一针管一个月！

　　在北京地坛医院，新冠感染者接受了我国自主研发的名为DXP-604的“同情用药”。使用后患者体内病毒载量大幅下降，憋喘、味嗅觉减退等症状明显好转，部分病人已康复出院。

　　一线临床表现使DXP-604有望成为新冠特效药的“黑马”，更独特的是，在其他候选药大多使用“一对抗体”预防新冠病毒逃逸时，DXP-604实现了“单个抗体”就能防范变异株。

　　该药由北京大学谢晓亮团队与丹序生物联合开发。11月16日，科技日报记者就此独家采访了研发团队带头人——北京大学李兆基讲席教授谢晓亮。他表示，单个抗体取代“抗体对”的特点使它的生产成本将是其他候选药的三分之一以下，目前丹序已与国药集团中国生物达成合作开发意向。

　　新冠特效药，长啥样？

　　DXP-604是一种中和抗体药物，它的原型是人体里本来就有的中和抗体。在与新冠病毒过招后，患者本人的免疫机制会择优选出“会打仗”的中和抗体。

　　这一步算“海选”，特效药就在其中。问题是，特效药必须优中选优！过去优选抗体用时需要以年计，因为中和抗体底数巨大，成千上万，而且痕量捕捉不到。高通量单细胞基因测序技术的发明，让研究者可以逐个细胞快速翻找。

　　作为单细胞基因组学的开拓者，谢晓亮的实验室有着领先国际的技术优势。在全球竞速研发中，抗体药研发就像沙石淘金，翻得石头越多越可能捕获最强抗体。

　　北大团队在短短几个月内实现了对8000余个候选抗体的筛选。数据显示，基于超几倍筛选，北大团队筛选出多个特效候选药，DXP-604就是其中的佼佼者。

　　这也是为什么该药用于治疗时仅需0.6克，而且还能更少。“我们正在做爬坡实验，很有可能0.3克就够。”谢晓亮说。

　　病毒逃逸，怎么防？

　　新冠特效药研发瞬息万变！22个月来，全球资源快速聚集；几个月来，一大批候选药因病毒频繁变异惨痛“折戟”。

　　新冠疫情反复、复杂对新冠特效药提出了应对变异的更高要求。抗体配对是一种常用策略，两个抗体与病毒的结合位点不同，当一个抗体失效时，另一个还可以抑制病毒，例如，再生元和礼来都采用了抗体对，但都有一个抗体被德尔塔株逃逸了。

　　“我们有一个候选药DXP-593就被德尔塔株逃逸了。”谢晓亮说，它的药效很高，反而给病毒施加了巨大的进化压力，新冠病毒的氨基酸序列发生变化，抗体失效。

　　逃逸代价惨痛。谢晓亮没有讳言：近一亿元的研发经费打了水漂。

　　怎么办？谢晓亮团队原本打算将DXP-593与DXP-604合用，但一种全新的研究方法却带来了意外惊喜，单用DXP-604就能防住变异株。

　　“我们最新发展了一种高通量酵母显示技术，把新冠病毒蛋白（S蛋白）受体结合域的单点突变的所有4000多种可能逐一与中和抗体做了测试。”谢晓亮说，新技术能清晰显示在不同抗体药物中，新冠病毒逃逸的可能性。

　　真实世界中出现的“逃逸”一一被验证，例如，上述两家跨国药企“折戟”的候选药在测试结果中也显示会在德尔塔变异位点处发生逃逸。

　　DXP-604的测试结果令人意想不到，它给了新冠病毒一个“两难”困局：要么不变异，被DXP-604中和，要么变异“出圈”，但会变化多到很难再结合到人体细胞上。让新冠病毒落入“不变等死、变是找死”的境地是DXP-604的“杀手锏”。

　　为了验证结果，团队还与第三方团队合作利用假病毒平台，做了真正的突变逃逸“对战”，结果一致。

　　Super抗体上市计划如何？

　　“它就是我们要找的Super抗体。”回头看一路走来的曲折，谢晓亮总结，抗体特效药并不是全方位的越“强势”越好，太强势会让病毒变异重生，DXP-604在竞争位点上做到恰到好处，最终是“打着太极”让病毒走投无路而死。

　　“我们拥有了一个全谱的、能够抵抗所有RBD区单点突变的抗体，足以中和所有现存的变异株，并最大程度上不会被未来的变异株所逃逸。”谢晓亮说。

　　关于DXP-604的临床试验和上市时间表，谢晓亮介绍，正在开展国内Ⅱ期临床试验，已与国药集团中国生物接洽，推进海外Ⅱ/Ⅲ期临床试验。北京市已批准DXP-604作为“同情用药”在北京地坛医院临床救治，目前临床试验和“同情用药”的药物均由药明生物生产。谢晓亮表示，希望我国自主研发的新冠特效药早日面世。

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