7月18日，葛蘭素史克（GSK）宣布，人乳頭狀瘤病毒疫苗（16型和18型）獲得國家食藥監總局的上市許可，成為國內首個獲批用於預防宮頸癌的HPV疫苗。

經過十年漫長的等待，7月18日，葛蘭素史克公司宣布，人乳頭狀瘤病毒（簡稱“HPV”）疫苗(16型和18型)獲得國家食藥監總局的上市許可，成為國內首個獲批的宮頸癌疫苗。一時間，由宮頸癌疫苗上市引發的各種問題持續發酵：我國審批的疫苗是否為國外已經淘汰的品種？覆蓋病毒類型更多的四價和九價宮頸癌疫苗何時才能引入國內……圍繞這些疑問，京華時報採訪多位專家進行解讀。專家分析，二價HPV疫苗的獲批上市將為四價及九價宮頸癌疫苗的審批提供更多經驗參考，從而加速新藥審批流程，預計3年至5年內九價宮頸癌疫苗即可在國內上市。

等待中的遺憾

“悲喜交加。”7月18日，聽到宮頸癌疫苗將在中國內地上市的消息，31歲的麻莉（化名）在微信朋友圈裡寫下了這句話。7年前，麻莉剛參加工作，認識了一位從新加坡留學回來的朋友。聊天中得知，新加坡的適齡女孩都會統一接種宮頸癌疫苗。這個疫苗不僅可以預防宮頸癌，對腸道、口腔、咽喉等黏膜類器官也有保護作用。

聽說適宜接種宮頸癌疫苗的年齡在9-26歲之間，當時24歲的麻莉便到北京的醫院打聽接種的事。醫生告訴她，根據政策，目前中國內地還不允許引進宮頸癌疫苗。“要是你真的有這方面需求的話，去香港打吧。”醫生給麻莉建議。后來，由於工作忙碌，麻莉幾次想出國打疫苗的計劃都被擱置，就這樣直到過完26歲生日，麻莉突然發現，自己已錯過了接種宮頸癌疫苗的最佳年齡。“現在，千呼萬喚的宮頸癌疫苗終於在內地上市，注射疫苗不用再去香港或國外。”麻莉不無惋惜地說，如果能早點接種上這個疫苗，對自己的健康或許就多了一份保障。

麻莉的遺憾並不是孤例。近年來，包括梅艷芳、李媛媛等多位女星因宮頸癌離世等消息，使公眾對這一疾病的關注度明顯提高。據最新2015中國癌症統計報告顯示，在女性特有的腫瘤中，乳腺癌位居第一，宮頸癌第二，是最常見的婦科惡性腫瘤，且發病年齡日益年輕化。2015年國內宮頸癌新發病例估計9.89萬例，死亡人數有3.05萬例，城市高於農村，考慮到缺乏篩查和治療的人群，實際新發患者數應高於統計數據。

十年漫漫上市路

2006年，全球首支HPV疫苗在國外上市。自HPV疫苗問世以來，全球超過120個國家准許HPV疫苗接種注射，超過33個推行了國家疫苗接種計劃。然而，HPV疫苗登陸中國內地卻整整用了10年。

為何在海外早已上市的宮頸癌疫苗，相隔十年才登陸內地？

據《健康時報》報道，這與HPV疫苗臨床試驗終點指標的標准有關。WHO（世界衛生組織）採用“持續感染”作為HPV疫苗的臨床試驗終點指標，而中國藥品審評中心採用與歐美和WHO不同的療效終點指標，即需要發生癌症或者出現宮頸上皮內2級以上瘤變。出現癌變是最佳終點，但從感染上HPV病毒至出現癌變時間很長，因此臨床試驗需要更長的時間來收集到足夠的數據。

其次，我國的新藥審評審批制度與歐美有一定的差異，我國藥品注冊管理法規定，進口藥企在中國申請新藥注冊，應當進行符合技術要求的中國本土人群的臨床試驗。

對於臨床試驗的時間，一位業內人士表示：“國外疫苗進中國市場，需要先做三期臨床，然后要看保護效果。順利的話，HPV疫苗需要3到6年才能得出效果。”

國家食品藥品監督管理總局表示，申報生產的過程中同樣要經過食品藥品監督管理總局藥審中心不同領域專家的審評，評審合格后，食品藥品監督管理總局給企業核發生產批件、新藥証書、GMP証書。這個過程一般需要2-5年。

衛生發展研究中心藥物政策研究室主任傅鴻鵬告訴記者，審批流程慢跟人員過少、研發能力不健全也有關系。“一是中國審批能力不夠，藥監局審評中心人數少。另外，有些藥藥理結構不一樣，不同的藥物需要的專業知識也不同。”

審批嚴格保証安全

在一些醫學專家看來，我國新藥審批制度的嚴苛是符合國情的一種做法。

北大醫學部免疫學系教授王月丹稱，HPV疫苗是乳頭狀瘤容易引起尖銳濕疣疾病，尖銳濕疣跟乙肝等傳染病相比，危害性並不是那麼的顯著，而且評價起來比較難，宮頸癌疫苗到底值不值得批，等的時間越久越完美，這樣的話耽誤時間更多。

此外，HPV疫苗是以預防宮頸癌為目標，但疫苗本身是預防病毒感染的，這個病毒感染和宮頸癌發生之間是有聯系的，但是從HPV感染到宮頸癌發生，中間要經過二十到三十年的時間。他表示：“這個疫苗現在上市是10年的時間，從流行病學來說是不是能降低宮頸癌的發生率，這個需要一定的時間來看，所以評審專家在這個問題上是比較謹慎的，對於疫苗的效果確實從流行病學上有受益才把疫苗引進來。”

據王月丹介紹，還有一個不被注意的原因是，香港是一個城市，資源有限，因此利用別的國家的資源，比如美國的專利，美國批准了到香港就可以認可。香港是認可制，而我國內地，如果採取認可制，對國家主權、對未來藥品的發展來說都是非常大的傷害，因此不能按照香港政策來執行。“疫苗在其他國家出現問題也會有暫停的制度，但我國內地一旦別的地方有問題再通知停止使用的話就來不及了。”

“審批流程是非常重要的，這樣更安全更有保証，審批的謹慎並不是故意拖延。”王月丹說。

被質疑的二價HPV疫苗

“我們掙扎了十年的宮頸癌，解藥就壓在食藥監總局的舊紙堆裡。但當他們終於批准這種疫苗上市，它卻已經是被淘汰的剩菜。要跟上世界醫療的節奏，我們還需要多少個十年？”宮頸癌疫苗獲批上市的消息一出，隨即成為關注的熱點。其中，某知名網站發布專題《這個花了10年批准的防癌疫苗，卻是被淘汰的版本》，指責本次獲批的疫苗是“被淘汰的剩菜”，然而，事實果真如此嗎？

據了解，HPV疫苗由於能夠遏制七成宮頸癌，因此被稱為“宮頸癌疫苗”。目前國際上已上市的HPV疫苗有三種，分別是葛蘭素史克公司的二價（16、18型）HPV疫苗、默沙東的四價（6、11、16、18型）HPV疫苗，以及默沙東研發的新型九價（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）HPV疫苗。“價”代表的是HPV病毒的亞型，16和18價是高危型HPV病毒，6和11價是低危型病毒。國家食藥監總局此次批准的這款HPV疫苗是一款二價疫苗，它能夠預防的隻有HPV16和18型的病毒。

“HPV病毒有100多種，目前沒有一個疫苗是可以全覆蓋的。”王月丹介紹，二價疫苗國外之所以用得少是因為這兩個血清型（16型和18型）用的時間長，得到了一些控制，不能說淘汰了。“這兩個血清型佔HPV感染的50%以上，剩下的血清型不斷地研發，在我國因為沒有用過，所以仍然是流行的主要的病毒株，國家還是可以用的。”

王月丹稱：“疫苗總歸要追求HPV血清型的全覆蓋，所以我國和國外都面臨著淘汰和更新的過程，二價疫苗雖然國外用得越來越少，但在我國基本能滿足需要。”

華南腫瘤學國家重點實驗室腫瘤病毒與生物標記研究室負責人也表示，二價宮頸癌疫苗對國內人群的預防率高，達到84.5%，高於全球平均值。因此不能說二價疫苗就是已經淘汰，臨床試驗証明二價疫苗是安全有效的。

九價疫苗審批有望提速

據了解，在我國目前已有11家藥企遞交了HPV疫苗的臨床申請，目前國家食藥監總局批准進入臨床試驗階段的共有7家（含國內5家和已申報上市的進口兩家），其中葛蘭素史克（GSK）的希瑞適是首家獲批上市的HPV疫苗。關於大家關心的四價和九價疫苗，均已在申報中，其中默沙東的四價疫苗2009年已經申報上市，目前雖然還在審評中，但離獲批上市應該不會太遙遠。

王月丹介紹，九價疫苗覆蓋9個血清型，相當於9個疫苗合在一起。“從二到九肯定是生產成本要增加，另外是免疫時不同的血清型有干擾現象，研發技術的難度大，生產的工藝也會復雜一些，所需要的時間更多些。”

此外，由於九價疫苗在國外上市晚，因此所使用的經驗相對少一些，所以從安全角度和有效性來說，也需要一些時間。“但是如果二價疫苗在國內上市以后，反應不錯的話，九價疫苗應該會在3到5年以內在我國內地上市，保守地說5年之內，如果樂觀地說，3年內應該會上市。”王月丹說。

這一說法也得到了新藥創制研究專家、方恩醫藥發展有限公司董事長張丹的認可。他表示，九價疫苗的審批流程應該會加快，這基於幾個原因。第一，我國藥審團隊通過對二價宮頸癌疫苗的審批，已經對宮頸癌疫苗的審批有了經驗。第二，新藥的審批力量在加強，主要體現為：總的評審人數增加，國家食藥監總局特別是藥審中心，從去年到今年新增了超百人。同時，從大專院校、科研院所、醫療機構借調了一些審評方面的專家，特別是藥審中心也在向全球招聘一些藥物審評方面的專家。“從這個角度來講，應該說未來的審評包括九價宮頸癌疫苗以及其他創新性的藥物審評都會加快。”

張丹介紹，國家在藥品審批體制上也有改進。比如鼓勵創新，特別是有臨床實際應用價值的創新，對滿足國家一些未滿足的臨床需求的藥品或者疫苗，國家都有綠色通道或者加速審批的通道，為加快審批的速度提供了實施路徑。

據了解，此前我國在審批二價宮頸癌疫苗時採用的是“療效終點”指標，而國外採用的是“持續感染”指標，那麼，九價疫苗會採用什麼標准？張丹表示，“這兩種指標都是可以接受的，並不是說有一個金標准。二價疫苗採用療效終點指標，九價疫苗是不是可以改變標准，這是可以跟國家藥品審批中心交流的課題，不會成為批准的一個主要障礙。”

“但可以肯定的是，九價疫苗的上市時間肯定比二價疫苗的上市時間加快，至少減少一半，甚至更快。”張丹表示。

(記者 馬金鳳)

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